Yan Guo, Lingfeng Ge, David Lee Phillips, Jiani Ma*, Yu Fang. J. Phys. Chem. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.jpclett.4c01875

Basarić等设计了系列具有空间位阻的醌甲基（Quinone Methide, QM）化合物前体，为两个苯基取代的苯基苯酚衍生物（图1），其通过溶剂协助光脱水反应生成相应的QM。取代基的位阻效应阻碍了亲核试剂对QM亚甲基位点的进攻，使其在亲核加成反应中具有更长的寿命和更高的选择性，从而在生物体内DNA烷基化的应用中表现出巨大潜力。研究表明，系列具有空间位阻的羟基联苯衍生物光致生成的QMs对人类癌细胞表现出抗增殖活性。在该项工作中，选取对位和间位羟基联苯衍生物作为空间位阻QM前体，并选取了相应的甲氧基化合物作为参照化合物（不发生光脱水反应生成QM），利用超快光谱学和理论计算研究了它们在水溶液中的反应机理。

图1. 空间位阻的QM前体1-3及参照化合物1Me-3Me的化学结构

图2. 采用TD-B3LYP(D3BJ)/6-311G**/SMD(H₂O)模拟的苯基苯酚衍生物1-3的势能曲线图（能量单位为kcal mol^-1）

图3. 间位苯基苯酚衍生物1在CH₃CN-H₂O中的光致生成QM反应机理

图4. 对位苯基苯酚衍生物3在乙腈-水溶液中光致生成QM反应机理

实验数据辅以理论计算研究，模拟了反应路径并提供了反应活性位点的分析（图2）。间位苯基苯酚衍生物1和2首先发生酚O-H的ESPT至溶剂水分子中形成酚氧负离子，其随后发生苄基C-O键异裂脱去OH生成QM（图3）。而对位苯基苯酚衍生物3则首先发生水协助ESPT至苄基醇后脱水形成苄基阳离子中间体，其酚O-H进一步脱质子生成终产物QM（图4）。

这些结果将有助于化学家进一步了解光化学中的元效应和ESPT，并帮助合成化学家设计出具有非凡反应活性的QM前体，扩大QM在生物和医疗系统中的应用。

第一作者：BV伟德官方网站博士研究生郭燕

通讯作者：BV伟德官方网站马佳妮教授

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.4c01875?ref=PDF